采用荷兰Chemtrix玻璃微通道反应器Kiloflow光催化案例
【背景介绍】
2,6-二氯苄溴是合成生物活性分子的重要中间体,如功能化[1,4]-噻嗪、4,6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮和2-苄氧基苯甲酰胺(图1)。1-3 2,6-二氯苄溴通常是由2,6-二氯甲苯与Br2在自由基引发剂存在下或在光照下进行苄基溴化反应得到的。4,5用Br2进行苄基溴化存在一些缺点,每个Br2中都会有一个Br生成副产物HBr,导致Br的利用率很低;而且Br2的毒性和高蒸气压使其在运输和储存方面都存在危险。
6因此,开发了许多试剂和方案来替代Br2,以实现选择性苄基溴化,如H2O2/HBr/NBS,7 BBr3和8 NBS/SiCl4,9还有各种氧化溴化体系,例如NaBrO3/NaHSO3,10 NaBrO3/KBr-/H+,11 KBr/Oxone,12 NaNO2/KBr/HCl13和 HBr/H2O2。14-17其中蕞值得推荐的氧化溴化体系是HBr/H2O2,因为HBr和H2O2的成本低,Br利用率为很高,H2O是唯1的副产物,这避免了其他氧化剂存在的一些环境问题。18
图1. 2,6-二氯苄溴组成的生物活性物质
传统上,氧化溴化反应是在间歇式反应器中进行的,14,17但是间歇式反应器存在许多缺点,例如光的辐射距离短,反应效率低,特别是在大规模生产时有爆炸的风险。近年来,随着科学技术的发展,微通道反应器技术在化学转化方面取得了重大进展。19-22与传统的间歇式反应器相比,微通道反应器具有传质和传热效率高、比表面积大、安全性高和操作性好等特点,不仅能精确控制反应条件,获得高选择性的目标产物,而且易于放大。
实际上,微通道反应器因其上述优点以及反应物更容易接触到光的优势,在光催化化学领域得到了广泛的应用,包括光氧化催化、23 β-二羰基化合物、24丙希醛与糖基自由基的共轭加成、25杂环的三氟甲基化、26苯氧化制备本酚27、光引发的苄基氯化28和脂环化合物氯化。29,30并且微型反应器31-34也被应用于光照下使用Br2或HBr/H2O2进行的苄基溴化反应。另一方面,间歇式反应器中,原位生成的Br2会催化H2O2严重分解,而在微通道反应器中反应物的接触时间较短,所以预计在微通道反应器中用HBr/H2O2进行的氧化溴化反应将会大大减少H2O2的分解。35
河北工业大学的张月成教授课题组在荷兰Chemtrix玻璃微通道反应器Kiloflow中,光催化下,以HBr为溴源,H2O2为氧化剂,2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应制备2,6-二氯苄溴,此过程安全环保,经济高效。并考察了反应温度、反应物料摩尔比、停留时间、光强以及物料浓度等因素的影响,得到了2,6-二氯甲苯制备2,6-二氯苄溴的蕞佳反应条件。文章发表在ACS omega. 2022, 7, 5, 4624-4629。
一、 【实验部分】
2.1实验试剂和仪器
所有试剂均为分析级,直接使用,无需进一步纯化。 2,6-二氯甲苯 (DCT)、1,2-二氯乙烷、过氧化氢水溶液 (H2O2, 30.0 wt.%) 和氢溴酸 (HBr, 47.0 wt.%) 由上海泰坦化学试剂合作公司提供。 去离子水是我们实验室自己配制的。
在来自 Chemtrix B.V. (Echt, The Netherlands) 的 Kiloflow 型连续流微通道反应器中进行光照射下2,6-二氯甲苯的氧化苄基溴化反应。光源由3个5W的光板和2个36W的灯带组成,发出波长为435-445nm的蓝光。通过将光板和光条放置在距离微通道反应器的玻璃反应板5mm处来照亮反应混合物。在配备有Shim-packVP-ODS C18柱的Shimadzu高效液相色谱仪(HPLC)上分析反应液。
2.2 实验过程
在一个典型的实验中,将22.7g(0.141mol)2,6-二氯甲苯和73.0 mL1,2-二氯乙烷依次加入一个锥形瓶中,得到溶液A。在另一个锥形瓶中加入26.0 g 30.0wt.%的H2O2,然后加入75.2 mL去离子水稀释,得到溶液B。然后,在第三个锥形瓶中加入40.0 g 47.0wt.%的HBr,然后加入75.1mL的去离子水稀释,得到溶液C。
如图2所示,溶液A、B和C分别由三个10mL的进液泵输送,溶液B和C首先通过一个三通阀混合,并在第二个三通阀中与溶液A混合。混合物最后进入微通道反应器中,在给定的温度和压力下完成反应。反应液从反应器中流出,在冷阱中低温淬灭(0℃)。在整个过程中,反应器的压力由入口处的压力表监测,并由出口处的背压阀控制。
图2. 光照射下的氧化溴化工艺流程
反应完成后,反应混合物用高效液相色谱进行分析。首先,用高效液相色谱法(HPLC)建立标准曲线,用于定量分析2,6-二氯甲苯、2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸。2,6-二氯甲苯的转化率以及2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸的选择性是用以下公式(1)-(3)计算的:
二、 【实验结果与讨论】
3.1 温度对反应的影响
对于在微通道反应器中,使用特定波长和强度的光照射2,6-二氯甲苯的氧化苄基溴化反应,反应温度是影响反应的关键因素。因此首先研究了反应温度对反应的影响。经测定,反应主要产物为2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸,没有观察到芳基取代产物,表明在该反应条件下,微通道反应器对苄基取代反应的选择性很好。
如图3所示,随着温度从30℃增加到70 ℃,2,6-二氯甲苯的转化率从15.5%增加到67.8%,2,6-二氯苄溴的选择性从68.7%增加到75.3%。随着反应温度在70℃以上的进一步提高,2,6-二氯甲苯的转化率和2,6-二氯苄溴的选择性都略有增加。同时,在所有情况下,2,6-二氯苯甲酸的选择性几乎保持在10.2%左右。
图3.温度对2,6-二氯甲苯氧化溴化反应的影响
反应条件:87W蓝光,HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯(摩尔比)=1.3:1.3:1;溶液A:15.0wt.%的2,6-二氯甲苯(0.093 mol)溶于73.0 mL1,2-二氯乙烷,1.47 mL/min;溶液B:12.5wt.%HBr水溶液, 1.3 mL/min;溶液C: 5.76 wt.% 的H2O2 水溶液, 1.3 mL/min; 停留时间:5.82 min;反应压力:0.8 MPa。
DCT:2,6-二氯甲苯
DCBB:2,6-二氯苄溴
DCBA:2,6-二氯苯甲酸
3.2 HBr和H2O2用量对反应的影响
接下来,作者研究了HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯的摩尔比对苄基氧化溴化反应的影响。如图4所示,2,6-二氯甲苯的转化率随着HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比的增加而增加,在1.96:1.96:1时达到95.2%,但2,6-二氯苄溴的选择性随着HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比的增加而降低;随着其摩尔比的进一步增加,2,6-二氯甲苯的转化率和2,6-二氯苄溴的选择性都略有增加;2,6-二氯苯甲酸的选择性随着HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比的变化而略有变化,保持在10.4%左右。
为了在较低的HBr和H2O2消耗量下获得更高产量的2,6-二氯苄溴,蕞佳的HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比被确定为1.5:1.5:1。在这种情况下,2,6-二氯甲苯的转化率为76.1%,2,6-二氯苄溴的选择性为73.8%。以上结果表明,在微通道反应器中用H2O2/HBr进行氧化溴化反应比在间歇式反应器中进行更有优势,因为H2O2的消耗量更低。在间歇式反应器中进行类似的氧化溴化时,H2O2与HBr的蕞佳摩尔比约为2:1。35
图4. (HBr/H2O2): 2,6-二氯甲苯 (摩尔比)对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响
反应条件: 87 W 蓝光 ;溶液A: 15.0 wt.% 的2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷;溶液 B: 12.5 wt.% HBr水溶液; 溶液 C: 5.76 wt.% H2O2 水溶液; 停留时间:5.83 min;反应压力:0.8 MPa; 反应温度:70℃。
DCT:2,6-二氯甲苯
DCBB:2,6-二氯苄溴
DCBA:2,6-二氯苯甲酸
3.3停留时间对反应的影响
在微通道反应器中,反应物的停留时间是影响反应的另一个关键因素,它也间接反映了光催化反应中光对反应物的照射时间。因此,在 70℃和 HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比为 1.5:1.5:1 时,研究了停留时间对反应的影响。如图 5 所示,2,6-二氯甲苯的转化率最初随着停留时间的增加而增加,在停留时间为5.88 min 时,转化率达到蕞大值 76.1%,然后随着停留时间的延长而缓慢下降,直到停留时间达到 9.43 min时,转化率急剧下降。
2,6-二氯甲苯转化率在停留时间为9.43min以上时急剧下降,可能是因为在微通道反应器中,水相和有机相在较长停留时间下混合不均匀。 2,6-二氯苄溴的选择性随着停留时间的增加而缓慢增加,在停留时间为5.88 min时达到蕞大值73.8%,然后随着停留时间的进一步延长而略有下降。与其他情况类似,2,6-二氯苯甲酸的选择性随停留时间略有变化,约为12.7%。因此,停留时间确定为 5.88 min。
图5 停留时间对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响
反应条件:87W蓝光; HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯(摩尔比)= 1.5:1.5:1;溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷; 溶液B:12.5wt.%的HBr水溶液; 溶液C:5.76wt.%的H2O2水溶液;反应压力:0.8 MPa;反应温度:70 ℃。
DCT:2,6-二氯甲苯
DCBB:2,6-二氯苄溴
DCBA:2,6-二氯苯甲酸
3.4光照对反应的影响
从表 1 可以看出,2,6-二氯甲苯在黑暗中基本上没有反应,并且在反应液中没有检测到2,6-二氯苄溴(表 1,条目 1)。 当打开光源 ,反应就发生了。 随着光照强度从 72W 增加到 87W,2,6-二氯甲苯的转化率从 66.7% 增加到 76.1%,2,6-二氯苄溴选择性从 76.2% 降低到 73.8%,但2,6-二氯苯甲酸选择性从 9.5% 增加到 12.8%(表 1,条目 2 和 3 )。 随着光照强度的进一步增加,2,6-二氯甲苯转化率缓慢增加,但 2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸的选择性均下降(表 1,条目 4),这可能是因为在过强的光强度下发生了其他副反应。 因此,确定光强为87W。
表1. 光照对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响
条目 | 条件 | 2,6-二氯甲苯 转化率 /% | 产物选择性 /% | ||
2,6-二氯苄溴 | 2,6-二氯苯甲酸 | ||||
1 | 黑暗 | - | - | - | |
2 | 72w 蓝光 | 66.7 | 76.2 | 9.5 | |
3 | 87w 蓝光 | 76.1 | 73.8 | 12.8 | |
4 | 118w 蓝光 | 78.4 | 72.5 | 7.6 |
反应条件:HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯 (molar ratio) = 1.5:1.5:1; 溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷,1.37 mL/min; 溶液B:12.5wt.%的HBr水溶液,1.33mL/min; 溶液C:5.76wt.%的H2O2水溶液,1.33mL/min;停留时间: 5.88 min; 反应压力:0.8 MPa; 反应温度:70℃.
3.5物料浓度的影响
在HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比=1.5:1.5:1、停留时间为5.88 min、光照强度为87 W的条件下,考察了物料浓度对反应的影响。 如图6所示,横坐标以2,6-二氯甲苯浓度为基准,随着2,6-二氯甲苯浓度从11.0wt.%增加到 21.0wt.%,2,6-二氯甲苯的转化率从49.8%增加到 98.1%,然后随着物料浓度的进一步增加,转化率缓慢增加。总体而言,2,6-二氯苄溴的选择性随着物料浓度的增加呈现先升高后降低的趋势,在2,6-二氯甲苯浓度为21.0 wt.%时达到蕞大值93.2%。此外,随着物料浓度的增加,2,6-二氯苯甲酸的选择性呈现逐渐下降的趋势。当2,6-二氯甲苯浓度为21.0wt.%时,2,6-二氯苄溴产率蕞高,为91.4%。
图6 物料浓度对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响
反应条件: 87W蓝光; HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯(摩尔比)= 1.5:1.5:1; 溶液A:2,6-二氯甲苯溶于1, 2-二氯乙烷,1.37 mL/min; 溶液B:HBr水溶液,1.33 mL/min; 溶液C:H2O2水溶液,1.33 mL/min; 停留时间:5.88min;反应压力:0.8 MPa; 反应温度:70℃。
DCT:2,6-二氯甲苯
DCBB:2,6-二氯苄溴
DCBA:2,6-二氯苯甲酸
3.6 H2O2对HBr摩尔比的影响
优化H2O2/HBr的摩尔比对提高H2O2或Br的利用效率具有重要意义。 在2,6-二氯甲苯、HBr 和 H2O2 浓度分别为21.0wt.%、16.3wt.%和7.7wt.% 以及2,6-二氯甲苯与H2O2为1:1.5 的情况下进行的。 如图7所示,随着H2O2与HBr的摩尔比从1.5:1.5增加到1.5:1.4,2,6-二氯甲苯的转化率和2,6-二氯苄溴的选择性均略有下降,并且随着H2O2与 HBr 的摩尔比的进一步增加呈下降趋势。 然而,在H2O2与HBr的摩尔比为1.5:1.4时,Br的蕞大利用效率为62.5%。因此,H2O2与HBr的蕞佳摩尔比为1.5:1.4。
图7. H2O2/HBr摩尔比对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响
反应条件: 87 W 蓝光; 2,6-二氯甲苯:H2O2 (摩尔比) = 1:1.5; 溶液 A: 21.0 wt.%的2,6-二氯甲苯 (0.141 mol)溶于73.0mL 1,2-二氯乙烷; 溶液B: 16.3 wt.% HBr水溶液; 溶液C: 7.1 wt.% H2O2水溶液; 停留时间:5.88 min; 反应压力:0.8 MPa;反应温度:70℃.
DCT:2,6-二氯甲苯
DCBB:2,6-二氯苄溴
DCBA:2,6-二氯苯甲酸
基于以上实验结果,得出了光照下微通道反应器中2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化生成2,6-二氯苄溴的蕞佳工艺条件,即HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比为1.5:1.5:1,2,6-二氯甲苯、HBr和H2O2浓度分别为 21.0 wt.%、16.3 wt.% 和 7.7 wt.%,停留时间 5.88 min,反应压力 0.8 MPa,反应温度 70℃,87 W 蓝光。 在蕞佳条件下,2,6-二氯甲苯的转化率为98.1%,2,6-二氯苄溴的选择性为93.2%,收率为91.4%。
三、 【结论】
以H2O2为氧化剂,HBr为溴源,在光照下的微通道反应器中进行了2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化合成2,6-二氯苄溴,此工艺过程安全绿色。在蕞佳反应条件下,2,6-二氯甲苯的转化率高达98.1%,2,6-二氯苄溴收率为91.4%。微通道反应器可操作性强,反应物在其中更易获得光照,这使反应得以高效进行。
【原文】ACS omega. 2022, 7, 5, 4624-4629 。
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