连续流Bucherer-Bergs反应如何实现600克级乙内酰脲的24小时高效合成？

乙内酰脲（Hydantoin）是一类具有价值的结构骨架，广泛存在于抗癫痫药物（如苯妥英）、GSK-3β抑制剂、抗菌抗病毒候选药物中，同时也是合成非天然氨基酸和Spiroligomer™大分子的关键前体。Bucherer-Bergs反应是构建5-取代及5,5-二取代乙内酰脲的经典方法，

但传统批次工艺长期面临三大痛点：反应时间长达72小时、收率仅58.7%、且需大量使用剧毒氰化钾，放大时安全风险高。2026年发表于 Journal of Flow Chemistry 的一项研究，通过连续流技术系统优化Bucherer-Bergs反应，在95°C、10分钟停留时间、17 bar的温和条件下实现了96.6%的收率，并成功完成600克级、24小时连续运行的放大验证，为这一经典反应的工业化应用提供了安全、高效、可放大的全新路径。

一、传统批次的困境：72小时、58.7%收率与氰化物安全风险

Bucherer-Bergs反应以酮或醛为起始原料，与碳酸铵和氰化钾反应生成乙内酰脲。

传统批次工艺存在显著缺陷：文献报道将乙内酰脲骨架安装到脯氨酸衍生物上需要72小时，收率仅58.7%，且需闪式色谱纯化。更关键的是，氰化钾的使用在放大时带来严重的安全和环境隐患。此前，Kappe和Correa团队报道了连续流Bucherer-Bergs方法，在120°C、20 bar、32分钟停留时间下实现72-99%收率，产率0.8-2.5 g/h，但仍需使用昂贵的哈氏合金盘管，且条件较为苛刻。如何在更温和的条件下实现更高通量、更高收率，同时解决放大中的沉淀堵塞问题，成为该反应走向工业应用的关键挑战。

二、连续流优化：从30分钟到10分钟，从120°C到95°C

研究团队以流动系统为基础，采用双流路连续流设置：有机相含底物（化合物1）和溶剂，水相含KCN与(NH₄)₂CO₃。初始条件借鉴了本课题组的批次方案和Kappe/Correa的流动条件，但发现底物中的叔丁酯保护基在120°C下严重降解——30分钟停留时间下仅得41.5%收率。通过系统优化停留时间和温度，团队将停留时间从30分钟逐步缩短至10分钟，收率提升至76.8%；进一步将温度从120°C降至100°C，收率跃升至94.0%；最终在95°C下获得95.6%的收率。溶剂筛选表明，乙醇是最佳有机共溶剂，甲醇和异丙醇均导致沉淀和收率下降，乙酸乙酯因两相混合不充分仅得15.1%。优化后的条件为：H₂O:EtOH (1:1)、95°C、10分钟、17 bar，使用PFA盘管反应器即可安全运行，无需昂贵的哈氏合金。

在连续流运行中，研究团队连续泵入45 mL各反应液（相当于9个反应器体积），逐段收集分析，平均收率达96.6%，标准偏差仅0.3%，产率6.85 g/h。这一结果显著优于Kappe/Correa的流动方法（0.8-2.5 g/h），且条件更温和、成本更低。

三、放大至600克级：解决沉淀堵塞，实现24小时稳定运行

从小试到中试放大的核心挑战在于沉淀堵塞。在放大至四个10 mL PFA反应器（总40 mL）时，第一反应器中出现沉淀导致系统堵塞。研究团队巧妙引入Vapourtec加热混合管反应器，先将两股物料分别预热0.4 mL后再合并进入10 mL反应器，消除了压力波动和可视化沉淀。

在8 mL规模验证收率96.3%后，团队进行了24小时连续运行：消耗各反应液2.9 L，分段收集分析显示收率稳定在96.9%（标准偏差0.3%），经乙酸乙酯萃取和浓缩后，分离得到679 g乙内酰脲产物，分离收率96.2%，产率28.0 g/h。这相当于传统批次72小时才能完成的一次反应，在连续流中仅需24小时即可完成600克级生产，且无需中间体分离和色谱纯化。

研究还发现，水相试剂溶液长时间放置会逐渐变黄，导致23小时内收率下降超过3%。通过将水相溶液置于棕色瓶中并氮气吹扫，成功将溶液稳定性延长至5天，确保了长时间连续运行的可靠性。

四、安全与绿色：小体积高温高压，氰化物风险可控

连续流技术为氰化物参与的高温高压反应提供了本质安全优势。在传统批次中，大量氰化物在高温下长时间停留，一旦泄漏或失控后果严重。而在连续流中，高温高压区域仅存在于极小的反应器体积内（40 mL），且被二次 containment 隔离，即使发生泄漏，暴露量也极为有限。研究团队全程使用HCN气体检测仪监控，所有氰化物溶液在专用通风橱中配制和处理，废液按机构规程淬灭处置。此外，反应条件温和（<100°C，17 bar），可使用廉价的PFA管材，进一步降低了设备成本和操作风险。

五、浙江布瑞利斯：连续流工艺开发与放大的可靠伙伴

从这项研究中可以看到，连续流技术不仅解决了经典Bucherer-Bergs反应收率低、时间长、安全风险大的问题，更展示了从实验室小试到中试放大的完整路径：系统优化 → 沉淀问题诊断与解决 → 24小时稳定运行 → 600克级分离收率96.2%。这一范式对于众多依赖高危试剂、热敏感底物或易沉淀体系的经典反应，都具有重要的借鉴意义。

浙江布瑞利斯化工科技有限公司正以自主研发的连续流技术平台，为这类工艺开发与放大提供坚实支撑。公司以连续流工艺为核心，集设备研发、工艺开发和技术服务于一体，核心产品涵盖连续光化学反应器、板式微通道反应器、连续流电化学设备及动态管式反应器等，能够覆盖从实验室小试到工业化生产的全链条需求。

在氰化物等高危试剂参与的连续流工艺中，浙江布瑞利斯可提供本质安全设计的微通道反应器，持液量低可压至传统工艺的千分之一，从源头降低泄漏和热失控风险。同时，公司具备在线淬灭、在线分离等后处理模块的集成能力，可针对易沉淀体系提供定制化反应器设计与工艺优化服务，帮助客户解决放大过程中的堵塞难题。

公司于2026年1月完成数千万元Pre-A轮融资，业务已覆盖国内28个省份并远销海外，服务百余家企业客户。在2025年“青年与海·双创大赛”中，公司凭借“连续光反应+微通道反应智能化解决方案”荣获一等奖。

拥抱连续流，让经典反应焕发工业新生

从72小时批次到24小时600克级连续生产，Bucherer-Bergs反应的连续流改造证明：经典反应并非注定低效——通过停留时间、温度、溶剂的系统优化，以及沉淀问题的工程化解决，传统工艺可以在安全、效率、通量上实现数量级的跃升。

浙江布瑞利斯始终致力于为客户提供从实验室工艺开发到工业化连续生产的整体解决方案——无论您正在攻关的是氰化物参与的高危反应、热敏感底物的温和转化，还是易沉淀体系的放大难题，浙江布瑞利斯都愿以深厚的技术积累与丰富的工程经验，助您开启安全、高效、可放大的连续流制造新篇章。

浙江布瑞利斯化工科技有限公司——专业从事连续化学、光化学、电化学工艺开发及技术服务的高新技术企业。