脂质纳米颗粒共包载佐剂与抗原mRNA增强流感免疫交叉保护的研究
“新冠病毒(SARS-CoV-2)mRNA脂质纳米颗粒(LNP)疫苗的迅速获批表明,mRNA LNP疫苗在应对紧急疫苗需求方面具有多功能性。然而,mRNA疫苗无法诱导黏膜细胞反应或对近期变异株产生广泛保护。为了提高mRNA疫苗的交叉保护能力,本研究设计了一种新型mRNA LNP,其中共包载了编码细胞因子佐剂和甲型流感血凝素(HA)抗原的mRNA结构,用于皮内接种。佐剂mRNA编码一种新型融合细胞因子GIFT4,由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白细胞介素-4(IL-4)组成。研究发现,佐剂型mRNA LNP疫苗可诱导针对异源流感抗原的高水平体液抗体和系统性T细胞反应,并保护免疫小鼠免受甲型流感病毒感染。
此外,该疫苗还在引流淋巴结中引发早期生发中心反应,并促进抗体分泌B细胞反应。本研究还生成了另一种编码CCL27的佐剂mRNA,增强了系统性免疫反应。两种佐剂mRNA均显示出在小鼠中增强体液和细胞反应的有效佐剂作用。有趣的是,皮内接种GIFT4或CCL27 mRNA佐剂的mRNA LNP疫苗可诱导肺组织驻留T细胞。本研究表明,细胞因子mRNA可作为佐剂灵活配制到mRNA LNP疫苗中,以激发针对病毒变异的强烈免疫。”
图一、GIFT融合蛋白(GM-CSF和IL-4)示意图和mRNA/LNP示意图
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研究结果
1.1 GIFT4 mRNA佐剂增强的HA mRNA LNP疫苗诱导增强的体液免疫应答和保护效果:
在本研究中,我们评估了不同剂量(1μg、2μg或5μg)的GIFT4 mRNA作为佐剂的效果。结果显示,与单独使用HA mRNA LNP相比,GIFT4 mRNA佐剂增强的HA mRNA LNP在单次免疫后3周,能够显著刺激小鼠血清中产生更高的Aichi特异性IgG及IgG亚型(IgG1和IgG2a)抗体水平。这些结果表明,GIFT4 mRNA作为佐剂,能够有效增强体液免疫应答。
1.2 GIFT4 mRNA佐剂增强HA mRNA LNP疫苗改善T细胞免疫应答:
1.3 GIFT4 mRNA佐剂增强的HA mRNA LNP刺激强烈的B细胞免疫应答和早期生发中心应答:
1.4 CCL27 mRNA作为佐剂同样增强体液和细胞免疫应答:
1.5 GIFT4或CCL27 mRNA佐剂增强的HA mRNA LNP皮内免疫诱导肺部T细胞免疫应答:
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讨论
参考文献:Wei L, Zhu W, Dong C, et al. Lipid nanoparticles encapsulating both adjuvant and antigen mRNA improve influenza immune cross-protection in mice[J]. Biomaterials, 2025, 317: 123039.
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